针对中国癌症打造CAR-T疗法!专访吉凯基因副总裁袁纪军博士

原创: 医药观澜

2018年06月28日

药明康德/报


编者按随着全球领域肿瘤免疫疗法的迅猛发展,国内也涌现出一批专注于CAR-T细胞疗法的研发公司,其中上海吉凯基因化学技术有限公司(以下简称:吉凯基因)经过多年沉淀,也是该领域的参与者之一。吉凯基因以基因技术为核心,通过服务带动基因技术产业转化的迅速发展,已经形成了一条以疾病基因研究服务、疾病早期基因诊断、疾病细胞免疫治疗为一体的全产业链发展模式。


吉凯基因副总裁袁纪军博士是肿瘤免疫疗法领域的研究者以及创业者。他在美国俄亥俄州立大学获得分子生物学/生物化学博士,之后在美国加利福尼亚大学洛杉矶分校继续博士后工作。他还曾在恒瑞医药等企业任职,参与多个小分子、大分子药物的研发,负责药物筛选生物模型的建立。2015年7月,他加入吉凯基因担任副总裁,2016年创建吉凯医药并担任CEO。

袁纪军博士认为,开发原创新药应该走 “Me-Only”的道路,细胞治疗需要改进工艺,为中国的癌症患者带来低成本的CAR-T新药。那么,这些理念距离现实还有多远,实现它还需要哪些条件?我们围绕这些话题专访了袁纪军博士。



药明康德:吉凯基因的CAR-T细胞疗法和技术平台与该领域的其他公司有什么不同?在这个领域吉凯基因的核心竞争力是什么?

袁纪军博士:吉凯基因开展CAR-T细胞疗法和其他公司最主要的不同来自三个方面,一是我们从2005年开始就一直专注于慢病毒包装技术以及细胞培养技术,2014年将慢病毒、细胞培养技术用于CAR-T的时候,我们已经有了多年的技术储备;二是吉凯基因十多年来一直和肿瘤领域的研究型医生一起合作,共同开展肿瘤发生发展中的关键基因研究,这给我们带来大量潜在的优质靶标;三是吉凯技术平台储备丰富的基因操作技术,不论是ZFN、TALEN、RNAi、CRISPR,还是基因的过表达,这些技术为UCART、TCR-T、新型CAR-T的快速开发奠定了坚实的基础。因此吉凯基因在细胞治疗领域的核心竞争力可以归结为近20年的病毒及细胞技术的沉淀,以及大量的临床资源。

药明康德:您觉得,需要做什么改变,可以使CAR-T细胞治疗有效地对抗实体肿瘤?

袁纪军博士:CAR-T细胞治疗目前仅在血液肿瘤中得到了有效的验证,在对实体瘤的治疗中还面临了很多的问题,比如实体瘤的异质性,实体瘤靶点的非特异性,实体瘤肿瘤微环境,CAR-T细胞在体内运输等问题。目前吉凯基因从三个方面来解决实体瘤的细胞治疗问题。首先吉凯基因协同临床医生从临床样本中去发现更特异的实体瘤靶标,目前我们已经找到一个非常特异的胃癌/肠癌靶标,正在进行CAR-T治疗的临床开发。其次,吉凯基因还和临床医生一起积极探索临床中的新的给药方式,希望通过更有效的局部给药,大大提高肿瘤局部的CAR-T药物浓度,从而克服CAR-T细胞在体内的运输问题。最后,吉凯基因在基因编辑技术层面紧跟国际最新进展,具备了各种最新的基因编辑技术平台。



药明康德:针对胃癌、肠癌以及其他一些中国特有的恶性肿瘤,吉凯基因最新的科研进展和成果是什么?

袁纪军博士:吉凯基因在成立之初就立志要开发出针对中国特异肿瘤的药物,帮助中国肿瘤病人提高生存率,改善中国肿瘤病人的生活。目前在胃癌方面我们开发了两个拥有自主产权的CAR-T产品,其中一个是通过和医生合作,从临床样本中找到的first in class(FIC)靶标。从靶点作用机制,到临床前实验数据以及2例临床研究数据,都提示这是一个潜在的优质靶标。同时在肝癌和鼻咽癌方面,我们均在开发全新的CAR-T和TCR-T产品。

药明康德:用CAR-T细胞疗法治疗相关患者的风险和副作用是什么?怎样才能减轻这些风险和副作用呢?

袁纪军博士:目前我们看到最多的CAR-T临床试验结果是针对白血病和淋巴瘤的CD19 CAR-T,其临床风险主要集中在了病人细胞回输后的细胞因子风暴,以及在部分病人中观察到的脑毒性。在实体瘤中,CAR-T的主要风险可能主要来自于实体瘤靶标的非特异性导致的一些“On Target, Off Tumor”的毒性。为了减轻CAR-T临床可能面临的风险,吉凯基因正在和基础科研人员、临床医生等一起进一步研究T细胞在实体瘤内部的作用机理。同时,我们也采用局部给药、控制瘤负荷、降低CAR-T给药剂量等临床方案以降低CAR-T治疗的风险。

药明康德:在将CAR-T细胞疗法带给癌症患者时,您面临的主要障碍是什么?

袁纪军博士:我们与很多临床医生有多年的合作基础,因此双方对各自的技术能力都有比较深入的了解,同时双方的沟通也非常顺畅。我们的临床医生在临床试验前给临床病人做了非常详细的治疗技术讲解工作,病人的知情也做的非常顺利。所以我们在CAR-T的临床试验中基本没有遇到什么问题。我想在将来CAR-T细胞治疗正式成为一个药物产品的时候,定价将是细胞治疗普及的一个比较大的障碍。中国企业如何能将细胞治疗的价格降到病人可以承受的范围,是我们都要面临的一个重要的问题。


▲服务平台(图片来源:吉凯基因官网)



药明康德:请您介绍一下贵公司第一个CAR-T治疗的病人案例,治疗效果怎么样?

袁纪军博士:吉凯基因目前已经在多个临床中心完成了超过30例CD19 CAR-T的临床研究,主要针对的适应症是白血病和淋巴瘤。目前白血病的完全缓解率(CR)超过了90%,最长的一例白血病完全缓解时间超过了2年。由于我们采用了高亲和力的人源化CAR-T,1例前期CD19 CAR-T治疗复发的白血病患者在我们的临床治疗中依然获得了完全缓解。同时,吉凯基因去年完成了全新靶点CAR-T在肠癌晚期转移病人中的首个临床试验。我们利用超声介导,局部给药的方式,治疗了一个肠癌转移的病人,临床结果显示我们的CAR-T具有非常好的安全性和有效性。我们将在今年扩大该临床试验的病人入组数。

药明康德:在实现CAR-T细胞疗法的商业化方面,吉凯基因独特的商业模式是什么?是如何构建的?

袁纪军博士:吉凯基因在细胞治疗方向最主要的考虑的点是两个,一个是细胞治疗的成本,一个是针对中国特异实体瘤的新靶点。因为这两个点是中国肿瘤病人真正享受到这个新的治疗方法的关键。在成本方面,就像上一个问题所提到的,吉凯基因正利用自身在病毒和细胞方面多年的技术积累,进行技术工艺优化,将成本降到国人用得起。在靶标方面,吉凯基因利用的是自身长期和临床医生建立起来的坚实合作关系,通过临床样本等大量临床资源,找到针对胃癌、肝癌、鼻咽癌在内的中国特异癌种的CAR-T新靶标。

药明康德:您说过,开发中国特异的“Me-Only”药物才是中国新药研发的正确方向。能具体解释一下吗?

袁纪军博士:Me-Only药物是吉凯基因立志开始进入新药领域时提出的一个方向。目前国内的医药行业都已经具备了很强的创新意识,大家都认识到了积极创新是企业壮大发展、行业振兴的一条必经之路。但是由于人种、生活习惯等差异,中国和欧美之间在肿瘤的发病率上有着很大的差异。很多在中国有着高发病率的肿瘤,往往因为其在欧美的市场小而无法吸引跨国医药公司的投入。吉凯基因希望通过我们的临床资源,找到全新的适合中国肿瘤病人的靶点,去攻克那些跨国医药公司很少开发,而在中国却有极高发病率和死亡率的癌种。

药明康德:您如何看待未来五年癌症免疫治疗领域的发展?

袁纪军博士:我觉得目前免疫治疗仅仅处在一个时代的最初期,我们对人体的免疫系统还有着很多很多未知的方面。作为肿瘤免疫旗帜的PD-1/PD-L1抗体治疗,我们目前都还没有完全理解其作用机制,以及找到明确有效的biomarker。我相信随着科研的发展以及人们对免疫系统的进一步认识,我们会更好地运用包括CAR-T、TCR-T、NK、肿瘤疫苗等在内的多种肿瘤免疫技术,为癌症患者提供一个新的攻克肿瘤的武器。

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